درد نوروپاتیک / نوروپاتی دیابتی

هدف درمان کاهش شدت درد (معمولاً حداقل ۳۰ تا ۵۰ درصد بر مقیاس عددی درد) و بهبود خواب و عملکرد روزمره است، نه رفع کامل درد. درمان دارویی اختصاصی زمانی آغاز می‌شود که درد نوروپاتیک، بر اساس شرح‌حال (سوزش، شوک‌مانند یا آلودینیا در پاها با تشدید شبانه) و معاینهٔ حسی، تأیید شده و در فعالیت روزمره یا خواب اختلال ایجاد کند؛ وجود صرف نوروپاتی بدون درد، اندیکاسیون این دسته دارویی نیست. پیش از شروع، علل قابل‌درمان یا هم‌پوشان — کمبود ویتامین B12، هیپوتیروئیدی، مصرف الکل، نارسایی کلیه، نوروپاتی غیر دیابتی — باید رد یا اصلاح شود. هم‌زمان، رسیدن به هدف فردی‌شدهٔ HbA1c (در بیشتر بزرگسالان کمتر از ۷ درصد؛ در سالمند شکننده هدف ملایم‌تر) پیگیری می‌شود، چون کنترل قند پیشرفت آسیب عصبی را کند می‌کند، هرچند اثر سریعی بر شدت درد فعلی ندارد.

طبق راهنمای AAN و ADA، سه گروه دارویی به‌عنوان مونوتراپی خط اول هم‌ارزند: گاباپنتینوئید (pregabalin یا gabapentin)، SNRI (duloxetine) و TCA (amitriptyline). انتخاب بر پایهٔ بیماری‌های همراه، تداخل دارویی، هزینه و تحمل بیمار است نه برتری قطعی یک دارو؛ pregabalin و duloxetine تنها اعضای این گروه با تأیید FDA برای همین اندیکاسیون‌اند و شواهد اثربخشی قوی‌تری دارند.

pregabalin معمولاً داروی شروع ترجیحی است چون تیتراسیون سریع‌تر و پاسخ زودتری (۱ تا ۲ هفته) دارد: دوز شروع پایین (مثلاً ۷۵ mg دو بار در روز) و افزایش تدریجی طی ۳ تا ۷ روز تا دوز هدف ۳۰۰ mg روزانه (۱۵۰ mg دو بار در روز)، حداکثر دوز مصوب FDA برای این اندیکاسیون. دوز بالاتر تا ۶۰۰ mg کاربرد خارج از برچسب در موارد مقاوم و زیر نظر متخصص است، بدون برتری تسکینی ثابت‌شده نسبت به ۳۰۰ mg و با عوارض بیشتر. در نارسایی کلیه دوز باید متناسب با GFR کاهش یابد.

gabapentin جایگزین کم‌هزینه‌تر همان گروه با شواهد ضعیف‌تر است؛ دوز شروع پایین شبانه آغاز و طی چند هفته با تقسیم به سه نوبت روزانه تا دوز مؤثر تیتره می‌شود. تیتراسیون کندتر و دوز بالاتر آن نسبت به pregabalin، تبعیت درمانی را دشوارتر می‌کند و در نارسایی کلیه تنظیم دوز الزامی است.

اگر پس از رسیدن به دوز مؤثر یا حداکثر قابل‌تحمل یک داروی خط اول (طی ۴ تا ۸ هفته) پاسخ ناکافی باقی بماند، دو راهبرد مطرح است: تعویض گروه دارویی، یا افزودن دارویی از گروه دیگر. ترکیب معقول‌تر، افزودن یک گاباپنتینوئید (pregabalin یا gabapentin) به یک SNRI (duloxetine) یا یک TCA (amitriptyline) است، چون مکانیسم اثر متفاوت دارند و هم‌پوشانی عوارض محدود است. کارآزمایی COMBO-DN نشان داد این ترکیب در دوزهای استاندارد، نسبت به مونوتراپی هرکدام در دوز حداکثر، برتری آماری معنادار ندارد، هرچند ایمن، مؤثر و قابل‌تحمل است (noninferior)؛ در مقابل، کارآزمایی OPTION-DM برتری متوسط ترکیب (amitriptyline یا duloxetine با pregabalin) را نسبت به مونوتراپی در دوزهای متوسط نشان داد. ترکیب هم‌زمان دو گاباپنتینوئید، یا TCA با duloxetine، به دلیل هم‌پوشانی عوارض آنتی‌کولینرژیک/سروتونرژیک و نبود شواهد افزوده، معمولاً توصیه نمی‌شود. در تشدید درمان، دوز هر جزء باید جداگانه تا سقف قابل‌تحمل تیتره شود، نه افزودن هم‌زمان چند دارو در دوز پایین.

duloxetine و amitriptyline/nortriptyline جایگاه دوگانه دارند: هم مونوتراپی خط اول در بیماران منتخب، هم جایگزین وقتی گاباپنتینوئید مؤثر نبوده، تحمل نشده یا محدودیت دارد (مثلاً نارسایی پیشرفتهٔ کلیه). duloxetine در افسردگی یا اضطراب همراه، یا وقتی TCA پرخطر است، ارجح است؛ در بیماری کبدی یا مصرف الکل سنگین احتیاط یا اجتناب لازم است. amitriptyline در اختلال خواب غالب مفید است، اما عوارض آنتی‌کولینرژیک (خشکی دهان، یبوست، احتباس ادراری) و خطر طولانی‌شدن QTc محدودکننده‌اند؛ nortriptyline به‌عنوان متابولیت فعال آن، عوارض کمتری دارد و در سالمند جایگزین ترجیحی amitriptyline است.

در بیمارانی که به چند خط استاندارد پاسخ نداده‌اند یا کاندید آن‌ها نیستند، گزینه‌های تخصصی‌تر (سایر SNRI، عامل ضددرد دوگانهٔ سروتونرژیک-اپیوئیدی، فرآورده‌های موضعی برای درد کانونی) در سطح فوق‌تخصصی درد یا نورولوژی بررسی می‌شود؛ طبق AAN، استفادهٔ معمول از اپیوئیدهای کلاسیک به دلیل شواهد ضعیف بلندمدت و خطر وابستگی توصیه نمی‌شود.

در نارسایی کلیه، دوز pregabalin و gabapentin باید متناسب با GFR کاهش یابد؛ در نارسایی شدید فاصلهٔ مصرف نیز افزایش می‌یابد. duloxetine در نارسایی کلیوی شدید یا کبدی توصیه نمی‌شود؛ TCA نیز در نارسایی کبدی با احتیاط مصرف شود. در بارداری و شیردهی، هیچ‌یک از این پنج دارو انتخاب اول قطعی ندارد؛ در صورت نیاز مطلق، تصمیم مشترک با متخصص زنان و داروساز بالینی و بر پایهٔ ارزیابی خطر-فایده فردی گرفته می‌شود. در سالمند، شروع با کمترین دوز و تیتراسیون کندتر برای هر پنج دارو توصیه می‌شود؛ TCA به دلیل خطر افت فشار وضعیتی، سقوط و اختلال هدایت قلبی کمترین اولویت را دارد و nortriptyline بر amitriptyline ترجیح دارد. در کودک و نوجوان، درد نوروپاتیک دیابتی نادر است و درمان باید محدود به مشورت فوق‌تخصصی اطفال/نورولوژی بماند؛ هیچ‌یک از این داروها دوز استاندارد کودک برای همین اندیکاسیون ندارد.

پیش از TCA، سابقهٔ قلبی و در دوز بالا/سالمند، ECG پایه برای QTc توصیه می‌شود؛ در بیمار با اختلال کلیه که گاباپنتینوئید می‌گیرد، عملکرد کلیه پیش و حین درمان پایش شود. پاسخ درد ۴ تا ۸ هفته پس از دوز مؤثر ارزیابی می‌شود تا تصمیم ادامه، تعویض یا ترکیب گرفته شود؛ در duloxetine و TCA، خلق و افکار خودکشی به‌ویژه در هفته‌های اول و در بیمار جوان‌تر پایش شود.

تداخل‌های مهم: گاباپنتینوئید با اپیوئید یا بنزودیازپین خطر دپرسیون تنفسی و سداسیون شدید را افزایش می‌دهد؛ duloxetine با سایر داروهای سروتونرژیک (SSRI، سایر SNRI، MAOI، tramadol) خطر سندرم سروتونین دارد و با MAOI منع مطلق است؛ amitriptyline و nortriptyline با آنتی‌کولینرژیک‌های دیگر یا طولانی‌کنندهٔ QTc تداخل افزایشی دارند و با MAOI منع مصرف‌اند.