تب مالت (بروسلوز)

هدف درمان، ریشه‌کنی کامل باکتری، رفع تب و علائم طی ۱ تا ۲ هفته، و پیشگیری از عود و عوارض کانونی (اسپوندیلیت، ساکروایلیت، اندوکاردیت، نوروبروسلوز، آبسه کبدی-طحالی، ارکیت-اپیدیدیمیت) است. برخلاف بسیاری از عفونت‌ها، در بروسلوز جایی برای «انتظار و مشاهده» وجود ندارد؛ هر مورد با تصویر بالینی سازگار (تب موجی، تعریق شبانه، آرترالژی، هپاتواسپلنومگالی) همراه با سرولوژی مثبت (تیتر رایت/رزبنگال بالا یا رونددار) یا کشت خون/مغز استخوان مثبت باید بی‌درنگ وارد درمان کامل شود. در شک بالینی قوی همراه با مواجهه اپیدمیولوژیک واضح، شروع تجربی درمان هم‌زمان با تکمیل سرولوژی تأییدی معقول است.

ستون فقرات درمان در تمام رژیم‌های استاندارد، doxycycline خوراکی است: ۱۰۰ میلی‌گرم هر ۱۲ ساعت، حداقل به مدت ۶ هفته. برخلاف دارودرمانی‌های مزمن، در بروسلوز تیتراسیون دوز جایی ندارد؛ آنچه تنظیم می‌شود همراه دارویی و طول دوره است، نه دوز doxycycline. doxycycline هرگز به‌تنهایی (مونوتراپی) تجویز نمی‌شود، چون نرخ عود آن به‌تنهایی بسیار بالاست؛ از همان جلسه اول باید با یک داروی دوم — rifampin یا یک آمینوگلیکوزید — ترکیب شود.

دو رژیم ترکیبی خط اول پذیرفته‌شده وجود دارد. نخست، doxycycline + rifampin: doxycycline ۱۰۰ میلی‌گرم خوراکی هر ۱۲ ساعت به‌همراه rifampin با دوز حدود ۱۰ تا ۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (معمولاً ۶۰۰ تا ۹۰۰ میلی‌گرم، یک‌بار در روز یا در دو دوز منقسم)، هر دو هم‌زمان به مدت ۶ هفته. این رژیم خوراکی و سرپایی‌پسند است، اما در مطالعات مقایسه‌ای نرخ عود آن نسبت به رژیم‌های حاوی آمینوگلیکوزید بیشتر بوده است.

دوم، doxycycline + یک آمینوگلیکوزید: doxycycline با همان دوز و مدت ۶ هفته، به‌همراه streptomycin (۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم، حداکثر حدود ۱ گرم، عضلانی یک‌بار در روز) یا در صورت عدم دسترسی، gentamicin (۵ میلی‌گرم/کیلوگرم، وریدی یا عضلانی، یک‌بار در روز)، فقط طی ۲ تا ۳ هفته ابتدایی دوره — نه کل ۶ هفته. این ترکیب نرخ عود پایین‌تری دارد و در مطالعات مقایسه‌ای به‌عنوان رژیم ارجح یا هم‌ارز خط اول مطرح شده، به‌بهای نیاز به تزریق روزانه و پایش کلیه/شنوایی.

در بیماری کانونی/عارضه‌دار — اسپوندیلیت، ساکروایلیت چرکی، اندوکاردیت بروسلایی یا آبسه احشایی — تشدید درمان به سمت درمان سه‌دارویی (معمولاً doxycycline + rifampin + یک آمینوگلیکوزید) و تمدید قابل‌توجه طول دوره لازم است. در اسپوندیلیت/اسپوندیلودیسیت، به‌ویژه با آبسه پارااسپاینال یا ناپایداری ستون فقرات، کوتاه‌کردن دوره به ۶ تا ۱۲ هفته با نرخ عود/شکست درمان قابل‌توجه (تا حدود ۶۰٪ در برخی سری‌های بالینی) همراه بوده است؛ بسیاری از موارد عارضه‌دار به دوره‌های به‌مراتب طولانی‌تر — اغلب ۳ تا ۶ ماه — نیاز دارند. در اندوکاردیت، ارزیابی جراحی قلب برای تعویض دریچه نیز مدنظر باشد.

نوروبروسلوز الگوی جداگانه‌ای دارد: streptomycin و gentamicin نفوذ ضعیفی به سد خونی-مغزی دارند و جزء سوم مناسبی برای رژیم CNS نیستند. رژیم ترجیحی doxycycline + rifampin + ceftriaxone است — ceftriaxone حدود ۲ گرم وریدی هر ۱۲ ساعت، دست‌کم در ۴ تا ۶ هفته نخست؛ در عدم تحمل، فلوروکینولون یا trimethoprim-sulfamethoxazole جایگزین مطرح است. طول کل درمان بسته به پاسخ بالینی و CSF اغلب ۸ تا ۲۴ هفته یا بیشتر طول می‌کشد.

وقتی doxycycline ممنوع یا نامناسب است (بارداری، کودک زیر ۸ سال، حساسیت به تتراسایکلین‌ها)، محور درمان به rifampin منتقل می‌شود. جایگزین رایج در این گروه‌ها، ترکیب rifampin با trimethoprim-sulfamethoxazole است؛ جزئیات آن در بخش گروه‌های خاص آمده. در بیمارانی که آمینوگلیکوزید و rifampin هر دو ناممکن است، افزودن آنتی‌بیوتیک جایگزین با مشورت متخصص عفونی و با شواهد ضعیف‌تر مطرح است. عود پس از تکمیل درمان معمولاً بازتاب مقاومت میکروبی نیست، بلکه ناشی از ماهیت داخل‌سلولی باکتری است؛ رویکرد استاندارد در عود، تکرار همان رژیم اولیه یا جابه‌جایی به رژیم ترکیبی دیگر (مثلاً از doxycycline+rifampin به doxycycline+آمینوگلیکوزید) با همان طول دوره است.

نارسایی کلیه: doxycycline و rifampin نیاز به تنظیم دوز کلیوی ندارند (دفع عمدتاً کبدی/صفراوی)، اما آمینوگلیکوزیدها (streptomycin، gentamicin) کلیرانس کلیوی دارند و در نارسایی متوسط تا شدید کلیه نفروتوکسیسیته تشدید می‌شود؛ ترجیح با رژیم doxycycline+rifampin بدون آمینوگلیکوزید است؛ در صورت نیاز حتمی، کاهش دوز و افزایش فاصله با پایش کراتینین.

نارسایی کبد: rifampin هپاتوتوکسیک است و در نارسایی کبدی قابل‌توجه باید با احتیاط، پایش مکرر LFT یا کاهش دوز مصرف شود؛ doxycycline در دوز خوراکی معمول نسبتاً بی‌خطر است اما در نارسایی شدید کبد نیز باید محتاطانه پایش شود.

بارداری و شیردهی: doxycycline (اثر بر استخوان/دندان جنین) و آمینوگلیکوزیدها (خطر اتوتوکسیسیته جنینی) در بارداری ممنوع‌اند. rifampin به‌تنهایی یا همراه trimethoprim-sulfamethoxazole (به‌جز سه‌ماهه اول به‌دلیل خطر تراتوژنیک و نزدیک زایمان به‌دلیل خطر کرنیکتروس) داروی ارجح بارداری است، معمولاً ۶ تا ۸ هفته، با ارجاع هم‌زمان به بیماری‌های عفونی و مامایی پرخطر. در شیردهی rifampin عموماً سازگار است و doxycycline کوتاه‌مدت در بسیاری از مراجع قابل‌قبول دانسته شده؛ تصمیم نهایی با مشورت متخصص است.

سالمند: تنظیم سنی مستقل برای doxycycline/rifampin لازم نیست، اما با افت عملکرد کلیه مرتبط با سن، خطر نفروتوکسیسیته/اتوتوکسیسیته آمینوگلیکوزید بیشتر است؛ دوز بر اساس کلیرانس کراتینین واقعی تنظیم و در صورت امکان رژیم بدون آمینوگلیکوزید ترجیح داده شود.

کودک: در کودکان ۸ سال و بالاتر، رژیم doxycycline+rifampin یا doxycycline+آمینوگلیکوزید مشابه بزرگسال و بر پایه وزن قابل‌استفاده است. در کودکان زیر ۸ سال، به‌دلیل خطر تغییر رنگ دندان با دوره طولانی تتراسایکلین، خط اول rifampin+trimethoprim-sulfamethoxazole است و در بیماری شدید یا کانونی، gentamicin به این ترکیب افزوده می‌شود.

پیش از شروع، آزمایش پایه شامل CBC، LFT و عملکرد کلیه (Cr) توصیه می‌شود. طی مصرف rifampin، LFT هر ۲ تا ۴ هفته پایش شود. در صورت مصرف streptomycin یا gentamicin، عملکرد کلیه و در دوره طولانی‌تر یا در سالمند/نارسایی کلیه، شنوایی (ادیومتری) نیز پایش شود. پاسخ درمانی عمدتاً بالینی است — قطع تب طی ۱ تا ۲ هفته انتظار می‌رود؛ روند تیتر سرولوژی (رایت/کومبس) می‌تواند کمکی باشد اما به‌تنهایی معیار قطعی بهبودی نیست. پیگیری بالینی تا ۶ تا ۱۲ ماه پس از پایان درمان، برای رصد عود توصیه می‌شود.

از نظر تداخل دارویی، rifampin القاکننده قوی آنزیم‌های کبدی (CYP450) است و اثربخشی قرص‌های ضدبارداری خوراکی، وارفارین (نیاز به افزایش دوز و پایش نزدیک‌تر INR) و داروهای دیگر (ضدصرع، کورتیکواستروئید، ضدویروسی) را کاهش می‌دهد؛ فهرست داروهای بیمار باید مرور شود. جذب doxycycline با کلسیم، آهن، منیزیم و آنتی‌اسیدها کاهش می‌یابد و باید فاصله زمانی مصرف رعایت شود. آمینوگلیکوزیدها با سایر داروهای نفروتوکسیک (مانند NSAID) یا اتوتوکسیک (دیورتیک‌های لوپ) تداخل تشدیدی دارند.

موارد ارجاع/هشدار: