کبد چرب غیرالکلی

هدف‌ها شامل کاهش وزن حداقل ۷ تا ۱۰٪ (پسرفت واقعی فیبروز اغلب به بیش از ۱۰٪ نیاز دارد)، رساندن HbA1c به هدف فردی در دیابت/پیش‌دیابت همراه، رساندن LDL به هدف متناسب با ریسک قلبی‌عروقی، و قطع کامل الکل است. ارزیابی فیبروز با FIB-4 آغاز و در نتیجهٔ نامعین یا پرخطر با الاستوگرافی (مانند FibroScan) یا در نهایت بیوپسی کبد تکمیل می‌شود. درمان دارویی اختصاصیِ کبد زمانی آغاز می‌شود که استئاتوهپاتیت (MASH) با فیبروز قابل‌توجه (F2 یا بالاتر)، بدون سیروز، با بیوپسی یا ابزار غیرتهاجمی معتبر تأیید شده باشد. در استئاتوز ساده بدون التهاب یا فیبروز، دارو نقشی در درمان مستقیم کبد ندارد و تمرکز صرفاً بر سبک زندگی و کنترل عوامل خطر متابولیک است.

در بیماران واجد شرایط، سه گزینهٔ خط اول در دسترس است و انتخاب بر پایهٔ فنوتیپ بالینی صورت می‌گیرد. semaglutide (آگونیست گیرندهٔ GLP-1) با دوز شروع 0.25mg هفتگی زیرجلدی آغاز و طی حدود ۱۶ هفته (هر ۴ هفته یک پله) تا دوز هدف 2.4mg هفتگی تیتره می‌شود؛ همین رژیم برای MASH با فیبروز متوسط تا پیشرفته (F2-F3) بدون سیروز تأییدشده و در چاقی یا دیابت نوع ۲ همراه ارجح است. pioglitazone با دوز 15 تا 30mg روزانه شروع و در صورت تحمل تا حداکثر 45mg روزانه افزایش می‌یابد؛ در نارسایی قلب NYHA III-IV، شروع آن طبق Boxed Warning کنترااندیکهٔ مطلق است؛ در NYHA I-II با احتیاط و پایش وزن/ادم قابل استفاده است. resmetirom (آگونیست گیرندهٔ بتای هورمون تیروئید) سومین گزینهٔ خط اول و نخستین داروی تأییدشدهٔ اختصاصیِ MASH با فیبروز F2-F3 غیرسیروتیک است؛ دوز خوراکی وزن‌محور: 80mg روزانه در وزن زیر ۱۰۰kg، 100mg روزانه در وزن ۱۰۰kg یا بیشتر، با معدهٔ خالی؛ نیازمند پایش آنزیم کبدی پایه و دوره‌ای است (خطر هپاتوتوکسیسیتی) و در سیروز جبران‌نشده (Child-Pugh B/C)/بیماری فعال کیسهٔ صفرا کنترااندیکه است. ویتامین E (آلفا-توکوفرول، 800 IU روزانه) گزینهٔ خط اول جایگزین در بزرگسالان غیردیابتی با NASH بیوپسی‌اثبات‌شده است، به‌ویژه در عدم تحمل یا کنترااندیکاسیون گزینه‌های تزریقی/TZD؛ در دیابتی‌ها داده کافی نیست (کارآزمایی PIVENS این گروه را حذف کرده بود) و برخلاف سه گزینهٔ دیگر اثر اثبات‌شده‌ای بر فیبروز کبدی ندارد. انتخاب بر اساس تمایل به کاهش وزن قابل‌توجه (semaglutide)، دیابت/پیش‌دیابت همراه (pioglitazone یا resmetirom)، یا نامناسب‌بودن تزریق/TZD در بیمار غیردیابتی (ویتامین E) است؛ همه مکمل کاهش وزن و اصلاح رژیم غذایی‌اند، نه جایگزین آن.

ترکیب pioglitazone و semaglutide (حساس‌سازی به انسولین + کاهش وزن) در فیبروز پیشرفته‌تر (F3)، پاسخ ناکافی به تک‌درمانی، یا هم‌زمانی چاقی و دیابت نوع ۲ با نظر فوق‌تخصص گوارش/کبد قابل بررسی است؛ شواهد اختصاصی این ترکیب محدود است. مستقل از درمان کبدی، دو محور دیگر باید هم‌زمان اضافه شود: atorvastatin برای رساندن LDL به هدف (ریسک قلبی‌عروقی، شایع‌ترین علت مرگ در این بیماران، نه خود بیماری کبدی)؛ و metformin به‌عنوان خط اول استاندارد دیابت/پیش‌دیابت همراه، هرچند برخلاف pioglitazone و semaglutide اثری بر بافت‌شناسی کبد ندارد و صرفاً برای کنترل قند است. تشدید درمان یعنی افزودن یا تعویض دارو در نرسیدن به هدف کاهش وزن طی ۳ تا ۶ ماه، عدم بهبود آنزیم‌های کبدی یا نشانگرهای فیبروز طی حدود یک سال، یا پیشرفت فیبروز در پیگیری.

در عدم تحمل یا کنترااندیکاسیون هر یک از گزینه‌های خط اول، جایگزینی از میان بقیه انتخاب می‌شود: در نارسایی قلب علامت‌دار NYHA III-IV، سابقهٔ شکستگی پرخطر یا ادم قابل‌توجه، pioglitazone کنار گذاشته می‌شود و semaglutide یا resmetirom اولویت می‌یابد؛ در عدم تحمل گوارشی شدید یا سابقهٔ پانکراتیت، pioglitazone، resmetirom یا مسیر جراحی چاقی بررسی می‌شود. در فیبروز پیشرفته (F3) با پاسخ ناکافی، یا بیماری که کاندید هیچ‌یک از گزینه‌های خط اول نیست، ارجاع به فوق‌تخصص کبد برای درمان‌های اختصاصی‌تر مطرح است. در سیروز جبران‌شده یا جبران‌نشده، هیچ‌یک از این گزینه‌ها تأیید یا شواهد کافی ندارد و درمان باید کاملاً زیرنظر فوق‌تخصص کبد پیش برود.

در نارسایی کلیه، metformin در eGFR زیر ۳۰ کنترااندیکه و در ۳۰ تا ۴۵ نیازمند کاهش دوز است؛ semaglutide و atorvastatin تنظیم کلیوی نمی‌خواهند (در semaglutide احتیاط برای کم‌آبی ناشی از عوارض گوارشی)؛ pioglitazone به‌دلیل احتباس مایع با احتیاط مصرف می‌شود. در نارسایی کبدی، pioglitazone در بیماری کبدی فعال/افزایش قابل‌توجه ترانس‌آمیناز و در سیروز جبران‌نشده کنترااندیکه است؛ metformin در نارسایی کبدی شدید با احتیاط یا اجتناب مصرف می‌شود (خطر اسیدوز لاکتیک)؛ atorvastatin در بیماری کبدی فعال کنترااندیکه است، اما MASLD/MASH یا افزایش خفیف ترانس‌آمیناز به‌تنهایی منع مصرف نیست. در بارداری و شیردهی، semaglutide (قطع حداقل ۲ ماه پیش از بارداری برنامه‌ریزی‌شده)، pioglitazone و atorvastatin توصیه نمی‌شوند؛ metformin ایمن‌تر است و در دیابت بارداری کاربرد دارد. در سالمند، pioglitazone خطر شکستگی استخوان (به‌ویژه زنان یائسه) و نارسایی قلب را بالا می‌برد و باید با دوز پایین‌تر آغاز شود؛ کاهش وزن با semaglutide باید با پایش توده عضلانی همراه باشد. در کودک و نوجوان خط اول اصلاح سبک زندگی است؛ داده‌های این داروها در کودکان محدود است و تجویز هر یک نیازمند نظر فوق‌تخصص گوارش یا غدد کودکان است.

پایش شامل آنزیم‌های کبدی (ALT، AST) هر ۳ تا ۶ ماه، ارزیابی دورهٔ فیبروز با FIB-4 و در صورت نیاز الاستوگرافی، پروفایل لیپید و HbA1c منظم، عملکرد کلیه به‌ویژه با metformin، وزن/BMI با semaglutide، و علائم احتباس مایع یا نارسایی قلب با pioglitazone است. تداخل‌های مهم: semaglutide با کندکردن تخلیهٔ معده جذب داروهای خوراکی هم‌زمان را تغییر می‌دهد و با انسولین/سولفونیل‌اوره خطر هایپوگلیسمی را بالا می‌برد؛ pioglitazone با انسولین/سولفونیل‌اوره خطر احتباس مایع/هایپوگلیسمی و با gemfibrozil غلظت خودش را بالا می‌برد؛ atorvastatin با مهارکننده‌های قوی CYP3A4/fibrate خطر میوپاتی-رابدومیولیز را بالا می‌برد؛ metformin با مادهٔ حاجب یددار/الکل خطر اسیدوز لاکتیک را بالا می‌برد و باید حول تصویربرداری با کنتراست موقتاً قطع شود.

موارد ارجاع/هشدار: